高祖刘邦，在亲征英布的战争中中了流矢，加上本身就生病，他一回到长安，病情就加重了。为此，吕后为他请了一位名医。
　　这位名医进去看了看高祖的病情，认为可以医治好。但是高祖却朝他骂道：“我以一布衣之士提三尺剑取得天下，这难道不是天命吗？我命在天，自知时日无多，即使扁鹊再世，又有何益？”于是拒绝了治疗，赏赐了五十斤黄金并命人把这位医生打发走了。
　　因为拒绝医治，高祖病情迅速加重。趁着意识还清醒之时，他把八个儿子召集于前（长子齐王刘肥；次子太子刘盈；三子赵王刘如意；四子代王刘恒；五子梁王刘恢；六子淮南王刘友；七子淮南王刘长；八子刘建，因原燕王卢绾的叛逃，被封为燕王。），叮嘱一番，无非要他们共保刘氏江山，团结一心。在高祖后期，异姓王除了长沙王外，其余的因为这样那样的原因被废除，且被高祖的儿子或侄子（吴王刘濞）所取代。
　　高祖最放心不下的是赵王刘如意，他深情的看着这个可怜的孩子和他的母亲戚姬，此刻戚姬又哭成了泪人，令高祖心疼不已。对于他百年之后，命运如何降临在这对母子头上，他已经无法掌控。但他只要在世一日，他一定要尽全力保护这母子俩。
　　恰巧这时候有人向高祖告状说，吕后的妹夫樊哙准备在他驾崩后杀光戚姬、赵王如意等人，高祖十分愤怒，说：“樊哙知道我重病，这是希望我早死！”
　　因燕王卢绾叛逃，此前樊哙以相国的身份被派去攻打卢绾。在陈平的谋划下，高祖召见了绛侯周勃并委之以重任，又密令陈平带着周勃速去取代樊哙，并就地斩杀樊哙。
　　陈平周勃二人受诏后，乘坐驿站传车迅速赶往樊哙军营。二人边走边商量：樊哙是皇帝的故人，又是吕后的妹夫，与皇家结亲身份又尊贵，皇上一时说气话要把他斩首，一旦后悔起来，我等担待不起。不如先把他囚禁起来，交给皇上发落。
　　二人合计已定，到了樊哙军营，陈平即传旨把樊哙反绑起来，装进囚车，让人由驿道押解往长安。又让周勃取代樊哙统领军队，率兵继续平定卢绾的叛军。
　　陈平听说高祖已经去世，害怕吕后及其妹妹吕媭（樊哙之妻）怨恨自己，就赶在樊哙的囚车的前头赶往京城，向吕后奏告处理樊哙之事的经过。吕后没有责怪陈平，还让他继续辅佐孝惠帝。樊哙一到京城就被赦免了，并且恢复了他原有的爵位和封邑。
　　最后弥留之际，吕后问高祖萧相国死后，谁人可以代替他，高祖回答：“曹参可以。”吕后又问曹参之后是谁，高祖说是王陵，但是王陵有些戆直，陈平可以辅助他。陈平才智有余，但难以独当一面。周勃稳重厚道，虽然缺少文才，但是安定我刘氏江山的一定是他，可以让他当太尉。
　　吕后再问后面的人事安排时，高祖说这之后的事也非你我所能知道的，便闭口不言。
　　汉十二年（前195年）四月，一代开国君王汉高祖刘邦驾崩于京城长乐宫。
　　对于其功过是非，仁者见仁，智者见智。他在人们眼中可能是个游手好闲的无赖，也可能是个傲慢无礼轻视士人的土boss，但他以一个基层的小公务员，带着一批基层人士建立起了一个强大的王朝，改变了一个时代，并且能让老百姓在经历了多个世纪（从春秋以来）的战乱和迫害后获得了相对的安居乐业，这是一般人做不到的。
　　对于高祖的驾崩，吕后令人暂时封锁消息，密不发丧。
　　吕后和他所宠幸的大臣审食其（野史说其与吕后有私情，正史上是没有记载的）暗中商量，认为众位将领和高祖都出身平民，向刘家称臣内心本身就不乐意，现在又要事奉少主，不服之心在所难免。如果不杀光这些人，天下恐怕不会安定。商量已毕，吕后甚至着手做了一些准备工作。
　　这个消息被人传到郦将军（是否是郦商，不能确定，在其单独传记中无记载。）的耳朵里，郦将军见到审食其，分析说：“我听说皇帝已经驾崩，四天都没有发丧，你们想要诛杀诸位将领，果然如此，天下危矣。陈平、灌婴领兵十万守荥阳，樊哙、周勃率二十万大军平定燕、代之地。如果他们听说皇帝驾崩，诸将被杀，必定联军来攻打关中。到那时大臣判于内，诸侯反于外，我大汉亡国就翘足以待了。”
　　审食其把郦将军的话传给了吕后，吕后才不敢轻举妄动。于是在丁未日给高祖发丧，并大赦天下。在高祖下葬后的第三天，太子刘盈登基，是为汉惠帝。
　　汉惠帝时代，大权实际落在了他母亲吕后手中。
　　吕后最恨的人是高祖所宠幸的戚姬和他的儿子赵王刘如意。高祖驾崩后不久，吕后即派人把戚姬囚禁在永巷（宫内监狱所在地），给她剃去头发，颈脖上戴上铁圈，穿上囚徒才穿的赭衣，还让她干舂米的粗活。
　　戚夫人一边舂米一边唱歌，歌词曰：
　　“子为王，母为虏，终日舂薄幕，常与死为伍！
　　相离三千里，当谁使告女（通“汝”）？”
　　歌中表达了她对囚禁生活的不满以及对儿子刘如意解救自己的期待。吕后听到后大怒说：“你还想依靠你的儿子吗？”于是派人把赵王刘如意召到长安，并准备杀掉他。
　　使者到了赵国，往返了三次也没把赵王召回，一问原来是赵国相国周昌不让赵王前去。前文已经有所交代，周昌被派到赵国担任相国，辅佐年幼的赵王刘如意，这是高祖特意安排的。因为周昌为人耿直，敢于碰硬，高祖相信他能在关键时刻保护刘如意。
　　吕后见召不来人，就使了个调虎离山之计，先派人去召周昌，等到周昌已经离开赵国上路前往长安，再派人去召赵王。这次周昌想要阻拦也是不能够的了，这样，赵王只有跟着使者前往京城长安了。
　　汉惠帝刘盈性格仁慈，知道他母后此次召这个异母弟刘如意进宫，刘如意肯定凶多吉少，就事先在刘如意进长安的路上——灞上迎候，把他接进皇宫，饮食起居都让他和自己在一起，这样实际上把刘如意暂时保护起来了。
　　这样过了几个月，吕后一直没有机会对刘如意下手。汉惠帝以为吕后此前是因为气头上想杀刘如意，这么长时间估计气也消了，所以对吕后的警惕心有所放松。惠帝元年十二月的一天，惠帝清晨出去涉猎，因为刘如意年纪幼小，不能早起，惠帝就没有带着他一块出去。
　　吕后听闻刘如意独自在皇宫，就派人拿着鸩酒强行灌给刘如意喝了。等到惠帝行猎归来，赵王刘如意已经死去多时。
　　刘如意被毒杀后，吕后又派人砍断了戚夫人的手脚，剜掉眼珠，熏聋耳朵，迫使她喝下哑药，把他扔在厕坑中，命其名曰：“人彘”。
　　过了一段时间，吕后竟然召唤惠帝一起去看“人彘”。孝惠帝看了，才知道这个所谓的“人彘”竟然是已被残害的戚夫人，于是大哭，并且从此病倒，一年多都不能起床。
　　惠帝非常不满吕后的残忍，他身体恢复后，就派人向吕后传话说：“此非人所为，臣为太后之子，终究不能再治理天下了！”。
　　自此后，惠帝天天饮酒作乐，不理朝政，以此来抗议吕后的所作所为。
　　赵国相国周昌，在赵王刘如意被毒死后，称病不上朝，三年后忧愤而死。